Descrizione | Umeclidinio bromuro è un nuovo antagonista di mAChR. L'affinità (Ki) di Umeclidinio bromuro per i mAChR M1-M5 umani clonati varia da 0.05 a 0.16 Nm. | ||||||||||||
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Destinazione |
Ki: 0.16 Nm (M1 mAChR), 0.15 Nm (M2 mAChR), 0.06 Nm (M3 mAChR), 0.05 Nm (M4 mAChR), 0.13 Nm (M4 mAChR)[1] |
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In vitro | In cellule 293 di rene embrionale umano, Umeclidinio bromuro (GSK573719A) inibisce la corrente di coda del canale genico correlato all'etere-a-go-go umano in modo dipendente dalla concentrazione (IC50=9.4 μm)[1]. Umeclidinio bromuro, precedentemente noto come GSK573719, è un nuovo antagonista specifico di mAChR ad alta affinità. È un potente agente che dimostra una lenta reversibilità funzionale a M3 mAChR umano clonato e a mAChR endogeno in bronco umano isolato[2]. | ||||||||||||
In vivo | Quando Umeclidinio bromuro (GSK573719A) viene somministrato una volta al giorno ai topi per 5 giorni consecutivi (0.025 μg intranasalmente), il livello di inibizione al quinto giorno è leggermente aumentato al di sopra di quello ottenuto dopo una singola somministrazione agli stessi topi (rispettivamente 60 contro 35%). Dopo il quinto giorno di somministrazione, i topi vengono riposati per altri 5 giorni, consentendo al tono bronchomotorio di ritornare ai livelli basali. Il sesto giorno, i topi ricevono un'ultima dose di antagonista e vengono nuovamente stimolati con MCH. Il livello di inibizione è sostanzialmente lo stesso di quello riscontrato il primo giorno di prova, indicando che la tolleranza non è evidente con somministrazione intranasale ripetuta di Umeclidinio bromuro. Al contrario, quando Umeclidinio bromuro viene somministrato per via orale (2.0 mg/kg) ai topi ad una dose 100 volte il valore di ED50 (intranasale), non vi è alcuna protezione osservabile contro un'stimolazione MCH[1]. | ||||||||||||
Solvente |
In vitro:
* "≥" significa solubile, ma saturazione sconosciuta. In vivo: 1.Umeclidinio viene sciolto in DMSO e quindi in acqua distillata[3]. |
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Solubilità |
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Dosaggio chinasi | Saggi di legame del ligando con umeclidinio bromuro (GSK573719A) e [3H]-N-metil scopolammina (0.5 Nm) vengono eseguiti usando un saggio di prossimità a scintillazione per mAChR M1, M2 e M3 e un saggio di filtrazione per mAChR M4 e M5. Per il saggio di prossimità per scintillazione, le membrane vengono incubate con perle di agglutinina di germe di frumento in tampone HEPES 50 mm, pH 7.4, a 4°C per 30 minuti e quindi con il radiolegando in un Optiplate a 96 pozzetti per 2 ore a temperatura ambiente in presenza di veicolo (1% DMSO) o GSK573719 (0.01-300 Nm). Al termine dell'incubazione, le piastre vengono centrifugate (per 5 minuti a 2000 g) e viene contata la radioattività. Per il saggio di filtrazione, le membrane (M4 e M5) vengono analogamente incubate in tampone HEPES contenente il radiolegando per 2 ore a temperatura ambiente in presenza di veicolo (1% DMSO) o umeclidinio bromuro (0.03-300 Nm). L'atropina viene utilizzata come agente di riferimento. Le reazioni vengono terminate mediante filtrazione rapida attraverso filtri GF/C (legante in microfibra di vetro libero da 1.2 μ). Le membrane vengono lavate con HEPES 50 mm ghiacciato e trasferite in fiale per scintillazione. La radioattività viene conteggiata in un contatore a scintillazione. Le reazioni vengono terminate mediante filtrazione rapida. I dati sono ottenuti da tre esperimenti indipendenti. Il legame specifico viene determinato sottraendo il legame non specifico (usando atropina 0.3 μm) dal legame totale. Si calcola la costante di inibizione (Ki) per Umeclidinio bromuro. Membrane contenenti M3 mAChR vengono anche incubate per 2 ore a temperatura ambiente con concentrazioni crescenti di [3H]-N-metil scopolamina (0.08-9.24 Nm) in presenza o assenza di umeclidinio bromuro (0.2-0.5 Nm) in HEPES 50 mm, pH 7.4. Il legame non specifico viene determinato usando atropina da 10 μm. I dati di saturazione vengono convertiti in un grafico di scatchard per l'analisi[1]. | ||||||||||||
Amministratore animale | Topi[1] topi maschi BALB/c accoppiati all'età (23-25 gm) vengono pretrattati intranasalmente (50 μL per topo) con veicolo (0.9% di soluzione salina) o umeclidinio bromuro ad intervalli (0.25-48 ore) prima della stimolazione con metacolina, e posti in camere di pletismografia individuali. L'aria fresca viene fornita dalle pompe di flusso di polarizzazione alle camere. Dopo aver raccolto i valori respiratori [Enhanced pause (Penh)] al basale, i topi hanno ricevuto metacholina (30 mg/ml o EC80) mediante somministrazione di aerosol (flusso = 1.6 ml/min×2 minuti). Viene quindi calcolata una penh media per 5 minuti. Penh=[(tempo di espirazione/tempo di rilassamento)−1]×(flusso espiratorio di picco/flusso inspiratorio di picco) e il tempo di rilassamento è la quantità di tempo necessaria per la scadenza del 70% del volume corrente. In alcuni casi, gli animali vengono trattati in più giorni consecutivi come descritto nelle leggende della figura. I dati sono espressi come media±inibizione percentuale S.E.M. di Penh o (valore medio di Penh del gruppo trattato con veicolo-Penh per ciascun animale trattato con farmaco) diviso per (valore medio di Penh del gruppo trattato con veicolo)×100%. I dati vengono analizzati utilizzando software disponibili in commercio. | ||||||||||||
Conservazione |
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Spedizione | Temperatura ambiente negli Stati Uniti continentali; può variare altrove |
Formula molecolare | C29H34BrNO2 |
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Peso molecolare | 508.490 |
Massa esatta | 507.177277 |
PSA | 29.46000 |
Log | 2.10280 |
Nome | N. CAS | Aspetto |
2-fenilacetoacetato di etile | 5413-05-8 | Polvere bianca |
Dietil(fenilacetil)malonato | 20320-59-6 | Polvere bianca |
Metilglicidato di BMK | 80532-66-7 | Liquido giallo |
ESTERE ETILICO DELL'ACIDO 3-OSSO-4-FENIL-BUTIRRICO | 718-08-1 | Liquido trasparente |
1-(benzo[d][1,3]diossolo-5-il)-2-bromopropan-1-one | 52190-28-0 | Polvere marrone |
PMK etilglicidato | 28578-16-7 | Liquido marrone |
2-benzilammino-2-metil-1-propanolo | 10250-27-8 | Polvere bianca |
2-iodo-1-p-tolil-propan-1-one | 236117-38-7 | Polvere gialla |
1-(benzilossicarbonil)-4-piperidinone | 19099-93-5 | Polvere bianca |
1-BOC-4-(4-FLUORO-FENILAMMINO)-PIPERIDINA | 288573-56-8 | Polvere bianca |
1-BOC-4-(4-BROMO-FENILAMMINO)-PIPERIDINA | 443998-65-0 | Polvere bianca |
1-fenil-2-nitropropene | 705-60-2 | Cristallo di diamante giallo |
dodosiltrimetilammonio metil solfato | 81646-13-1 | Fiocco bianco |
2-ammino-4-fenilbutano | 22374-89-6 | Cristallo trasparente |
Tetramisolo cloridrato | Cristallo contenente polvere bianca | |
N-isopropilbenzilammina | 102-97-6 | Blu cristallino rosa |
Valerofenone | 1009-14-9 | Liquido trasparente o liquido giallo |
4'-metilpropiofenone | 5337-93-9 | Liquido trasparente o liquido giallo |
Levamisolo | 14769-73-4 | Polvere bianca |
Levamisolo cloridrato | 16595-80-5 | Polvere bianca |
Triptamina | 61-54-1 | Polvere bianca |
Dimetiltereftalato | 120-61-6 | Cristallo a cristallo rombico incolore |
Valerofenone | 1009-14-9 | Liquido bianco |
N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidina carbossammide | 15883-20-2 | Polvere bianca |
4-metilpropiofenone | 5337-93-9 | Liquido giallo |
Benzilisopropilammina | 102-97-6 | Cristallo trasparente, colonna trasparente, rosa, blu |
5-nitro-2-(bromoacetammido)benzofenone | 2011-70-3 | |
Nitazoxanide | 55981-09-4 | Polvere bianca |
1H-indolo-5,6-diolo | 3131-52-0 | Polvere bianca |
Acido D-tartarico | 147-71-7 | Polvere bianca |
Acido L-(+)-tartarico | 526-83-0 | Polvere bianca |
Acido L(+)-tartarico | 87-69-4 | Polvere bianca |
Acido DL-tartarico | 133-37-9 | Polvere bianca |
1-Boc-3-Piperidinone | 98977-36-7 | Polvere gialla |
terz-butil 4-(4-bromoanilino)piperidina-1-carbossilato | 443998-65-0 | Polvere bianca |
terz-butil 4-(4-fluoroanilino)piperidina-1-carbossilato | 288573-56-8 | Polvere bianca |
N-benzil-4-piperidone | 3612-20-2 | Liquido giallo |
cloruro di 4-ossopiperidinio | 41979-39-9 | Polvere gialla |
N-fenil-4-bifenilammina | 32228-99-2 | Polvere bianca |
N-BOC-anilina | 3422/1/3 | Polvere bianca |
4'-Metossipropiofenone | 121-97-1 | Polvere bianca |
2-iodo-1-p-tolilpropan-1-one | 236117-38-7 | Polvere gialla |
2-bromo-1-fenilesan-1-one | 59774-06-0 | Liquido giallo |
2-iodo-1-fenil-pentano-1-one | 124878-55-3 | Liquido giallo |
esanofenone | 942-92-7 | Liquido bianco |
2-(2-clorofenil)cicloesan-1-one | 91393-49-6 | Liquido giallo |
2-Oxirancarbossilicacid, 3-(1,3-benzodiossolo-5-il)-2-metil-, estere etilico | 28578-16-7 | Liquido giallo, polvere gialla, polvere bianca |
1-bromociclopentil-o-clorofenil chetone | Polvere bianca | |
Nicotinammide riboside cloruro | 23111-00-4 | Polvere bianca |
1,4-dimetossi-2-(2-nitroetenil) benzene | 40276-11-7 | Colore rosso marrone, polvere bianca |
1-fenil-2-nitropropene | 705-60-2 | Polvere gialla |
Loperamide cloridrato | 34552-83-5 | Polvere bianca |
N-benzil-4-piperidone | 3612-20-2 | Liquido giallo |
1-Boc-3-Piperidinone | 98977-36-7 | Polvere gialla |
Dietil(fenilacetil)malonato | 20320-59-6 | Liquido marrone rosso |
(2S)-2-etilbutil 2-((perfluorofenossi)(fenossi)fosforil)ammino)propanoato | 1911578-98-7 | Polvere bianca |
Tetramisolo cloridrato | Polvere bianca | |
Procaina | 59-46-1 | Polvere bianca |
Levamisolo | 14769-73-4 | Polvere bianca |
Piperidin-4-one cloridrato | 41979-39-9 | Polvere bianca |
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo-3-carbonitrile | 1240948-77-9 | Polvere bianca |
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo-3-carbaldeide | 881674-56-2 | Polvere bianca |
5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsolfonil)-1H-pirrolo-3-carbaldeide | 881677-11-8 | Polvere bianca |
Cloruro di piridina-3-solfonile | 16133-25-8 | Polvere bianca |
1-Boc-3-piperidone | 98977-36-7 | Polvere gialla |
(R)-7-(benzilossi)-3,4,12,12a-tetraidro-1H-[1,4]ossazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-dione | 1985607-70-2 | Polvere bianca |
Loperamide cloridrato | 34552-83-5 | Polvere bianca |
Acido 3-benzilossi-4-osso-4H-piran-2-carbossilico | 119736-16-2 | Polvere bianca |
metil-2-metil-3-fenilglicidato | 80532-66-7 | Polvere bianca |
Orlistat | 96829-58-2 | Polvere bianca |
N-carbetossi-4-piperidone | 29976-53-2 | Liquido giallo |
N-[(S)-(4-nitrofenossi)fenossifosfinil]-L-alanina 2-etilbutil estere | 1354823-36-1 | Polvere bianca |
Alcool benzilico | 100-51-6 | Liquido bianco, polvere bianca |
2-bromo-4-fluoroanilina | 1003-98-1 | Liquido giallo |
Albendazolo | 54965-21-8 | Polvere bianca |
Cisteamina cloridrato | 156-57-0 | Polvere bianca |
Olmesartan medoxomil | 144689-63-4 | Polvere bianca |
Nimesulide | 51803-78-2 | Polvere gialla |
Florfenicolo | 76639-94-6 | Polvere bianca |
Itraconazolo | 84625-61-6 | Polvere bianca |
Sulfanilamide | 63-74-1 | Grana bianca |
Mesilato di Nafamostat | 82956-11-4 | Polvere bianca |
Dexmedetomidina | 113775-47-6 | Polvere bianca |
Bromadol | 77239-98-6 | Polvere bianca |
Cedrol | 77-53-2 | Polvere bianca |
Solfato ferroso eptaidrato | 7782-63-0 | Polvere verde chiaro |
1-bromo-3,5-dimetiladamantano | 941-37-7 | Liquido trasparente |
1,3-dimetiladamantano | 702-79-4 | Liquido trasparente |
Ciprofloxacina | 85721-33-1 | Polvere bianca |
docosil-trimetil-azanio; sulfonatoossimetano | 81646-13-1 | Fiocco bianco |
Anetolo | 4180-23-8 | Liquido trasparente |
3-ammino-1-idrossiadamantano | 702-82-9 | Polvere bianca |
Furosemide | 54-31-9 | Polvere bianca |
2-piperidone | 675-20-7 | Polvere bianca |
Levobupivacaina cloridrato | 27262-48-2 | Polvere bianca |
ACIDO 8-ETIL-5,8-DIIDRO-5-OSSO-2-[1-PIPERAZINIL]PIRIDO[2,3-D]-PIRIMIDINA-6-CARBOSSILICO | 51940-44-4 | Polvere bianca |
Diidrossiacetone (1,3-Diidrossiacetone) | 96-26-4 | Polvere bianca |
Denatonio | 3734-33-6 | Polvere bianca |
Benzoato | 532-32-1 | Polvere bianca |
2-etilesanolo | 104-76-7 | Polvere bianca, liquido trasparente |
triacetina | 102-76-1 | Liquido trasparente |
Cloruro di cesio (cloruro di cesio) | 7647-17-8 | Polvere bianca |